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11月29日，上交所發(fā)布消息決定終止杭州索元生物醫(yī)藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱索元生物）首次公開發(fā)行股票，及科創(chuàng)板上市審核。

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對(duì)此索元生物回應(yīng)：近期公司在多個(gè)管線的研發(fā)和經(jīng)營(yíng)上有一系列進(jìn)展，資本運(yùn)作和業(yè)務(wù)發(fā)展也需要相應(yīng)做一個(gè)時(shí)間上的調(diào)整，因此主動(dòng)撤回了科創(chuàng)板上市的申請(qǐng)。

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招股書顯示，公司核心產(chǎn)品尚未進(jìn)入商業(yè)化階段，且上市前三年公司持續(xù)處于虧損狀態(tài)。索元生物亦坦言，未來公司預(yù)期需要較大規(guī)模的研發(fā)費(fèi)用持續(xù)投入，公司也無法保證未來幾年內(nèi)實(shí)現(xiàn)盈利，上市后亦可能面臨退市的風(fēng)險(xiǎn)。

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而這樣一家公司卻有著諸多業(yè)內(nèi)大佬撐腰。回顧索元生物在過去五年內(nèi)完成的四輪近12億融資，其背后包含越秀金控、華潤(rùn)醫(yī)藥、仙琚制藥、中證投資等。

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據(jù)悉，本次索元生物采用第五套上市標(biāo)準(zhǔn)即“市值不低于人民幣40億元，醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)須至少有一項(xiàng)核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開展二期臨床試驗(yàn)”。本次索元生物計(jì)劃募集資金16.34億元，本次發(fā)行的股票數(shù)量不超過 12,937.1118 萬股。

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目前，在索元生物的研發(fā)管線中，一共有8款在研產(chǎn)品。6款處于臨床后期的產(chǎn)品均是從國(guó)際大藥廠引進(jìn)的，覆蓋的適應(yīng)癥包括腫瘤、抑郁癥、精神分裂和阿爾茲海默癥。

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而面對(duì)沒有商業(yè)化產(chǎn)品是否存在價(jià)值的質(zhì)疑，索元生物的市場(chǎng)估值也給出了答案：163億元。

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??“撿漏”盲盒式業(yè)務(wù)

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?據(jù)招股書披露，索元生物成立于2012年，自我定位為一家“以高效的精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)開發(fā)多款面向全球市場(chǎng)的首場(chǎng)新藥”的生物醫(yī)藥公司。據(jù)描述，這一技術(shù)平臺(tái)能夠從臨床失敗平種里探尋有效藥物，具體方法是通過血液、血漿等凍存樣本，尋找可以預(yù)測(cè)藥效的生物標(biāo)志物，從而展開臨床試驗(yàn)開發(fā)新藥。

截至發(fā)稿前，控股股東Denovo Biomarkers持21.51%的股份；中信證券投資有限公司（以下簡(jiǎn)稱“中信證券”）和浙江仙琚制藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“仙琚制藥”）分別為第二、第三大股東分別持9.38%和9.22%。

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而作為索元生物和Denovo Biomarkers的共同創(chuàng)始人，羅文大有來頭。公開資料顯示，羅文曾就讀于北京大學(xué)生物系醫(yī)預(yù)班，北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)八年制醫(yī)學(xué)系，其后在美國(guó)印第安納大學(xué)獲得生物化學(xué)博士，并在加州大學(xué)舊金山醫(yī)學(xué)院進(jìn)行博士后研究

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此后，羅文在美國(guó)最大的基因公司Incyte Genomics擔(dān)任高級(jí)生物信息研究院，在美國(guó)Ligand Pharma公司擔(dān)任臨床生物標(biāo)記物和生物基因組主管。

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而羅文的創(chuàng)業(yè)之路與他的工作經(jīng)歷也頗有淵源。此前已在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域深耕多年的羅文在Ligand公司期間，主要研發(fā)項(xiàng)目就是“基于基因藥理學(xué)的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)技術(shù)”。而此前羅文的東家，因經(jīng)營(yíng)方針等問題對(duì)一項(xiàng)重磅藥物臨床III期宣告失敗，羅文想嘗試挽救但無濟(jì)于事。

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從Ligand離職后，羅文找到了新的研究平臺(tái)——讓失敗藥“起死回生”。2011年羅文帶著這項(xiàng)技術(shù)在美國(guó)創(chuàng)辦了Denovo Biomarkers，并在一系列資本運(yùn)作后于2012年將Denovo注入索元，從而誕生了索元的前身——索元生物醫(yī)藥有限公司。

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作為一種新型商業(yè)模式的藥企，索元生物從融資到申報(bào)科創(chuàng)板IPO都備受市場(chǎng)關(guān)注。2021年11月18日，索元生物在科創(chuàng)板披露第二次問詢回復(fù)材料。第二輪披露的問詢問題顯示，其商業(yè)模式的特殊性，市場(chǎng)空間、無形資產(chǎn)出資、信息披露、專利保護(hù)期等又成為上交所問詢重點(diǎn)。

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具體來看，二輪問詢中，上交所要求索元生物對(duì)核心技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步的說明：“逐步成為新的發(fā)展趨勢(shì)”與“在全球范圍內(nèi)尚不存在其他類似公司”的表述是否存在矛盾？類似技術(shù)既已“逐步成為新的發(fā)展趨勢(shì)”， 是否存在已采用類似技術(shù)進(jìn)行生物標(biāo)志物的研究？

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對(duì)于上述問題，索元生物用一份長(zhǎng)達(dá)128頁(yè)的回函一一作出回應(yīng)。但最后，索元生物仍以“資本運(yùn)作和業(yè)務(wù)發(fā)展需要相應(yīng)調(diào)整”為由主動(dòng)撤回科創(chuàng)板上市。

?“獨(dú)辟蹊徑”的藥企

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“站在巨人的肩膀上”，正是羅文對(duì)他所創(chuàng)立的這家公司模式的定位。

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目前，行業(yè)內(nèi)藥企多專注于創(chuàng)新藥的研發(fā)，而兼顧生物標(biāo)志物及創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)寥寥無幾。之所以大多藥企并未將尋找生物標(biāo)志物與創(chuàng)新藥結(jié)合，主要是其難度超乎尋常。

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從臨床醫(yī)學(xué)上來說，發(fā)現(xiàn)一個(gè)提升藥物治療效果的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，其難度和意義不亞于發(fā)現(xiàn)一個(gè)全新的藥物分子。

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醫(yī)學(xué)界廣為熟知的肺癌治療用藥易瑞沙(yiruisha)，是治療惡性腫瘤常用的靶向藥物。實(shí)際上，易瑞沙初始的臨床三期也曾失敗，原研廠阿斯利康并未找到生物標(biāo)志物，而最終由哈佛大學(xué)的兩家實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)EGFR突變是易瑞沙的生物標(biāo)志物，從而誕生了肺癌明星藥。

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新藥物的研發(fā)重要的不僅僅是藥物分子的發(fā)現(xiàn)，同樣重要的是適用新分子藥物的病人。

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索元生物陸續(xù)從國(guó)際大型藥廠引進(jìn)經(jīng)過臨床II、III期試驗(yàn)證明其安全性且顯示對(duì)部分患者有效的新藥，2014年至今，索元生物先后購(gòu)入7個(gè)項(xiàng)目，該商業(yè)模式也被市場(chǎng)稱為“撿漏”。

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當(dāng)前，索元生物的管線大部門遵循此流程。在購(gòu)入大量臨床試驗(yàn)失敗藥物后，通過尋找特定的生物標(biāo)志物或者細(xì)分適應(yīng)癥為共同特征的患者亞群使得特選藥物在該部分特定群體中呈現(xiàn)顯著的治療效果，從而推行上市。

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據(jù)資料顯示，一款新藥的研發(fā)周期均值是10年，索元生物采用的是掃描人類基因組，即從30億個(gè)堿基對(duì)中找到一個(gè)或幾個(gè)核酸的變異。其難度不亞于大海撈針，期間需要克服大量的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性。

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其中公司購(gòu)入的DB102被買下后，研發(fā)7年仍未上市，最快揭盲還要再等一年多。然而，這已經(jīng)是索元的管線中進(jìn)展最快的產(chǎn)品。

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?“錢”路茫茫

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“失敗藥物拯救”真的是一個(gè)好的商業(yè)模式嗎？

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從成本端來看這個(gè)回答似乎是“yes”。二次藥物的研發(fā)可以大大縮短研發(fā)時(shí)間和研發(fā)經(jīng)費(fèi)。索元生物購(gòu)入的管線多數(shù)已進(jìn)行過臨床III期試驗(yàn)，這意味著公司沿用原公司耗費(fèi)較大成本獲得的可參考性臨床數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)通常基于幾百至上千位實(shí)驗(yàn)者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果。

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此外，從競(jìng)爭(zhēng)策略而言，索元生物的商業(yè)模式在中國(guó)乃至全世界都是屈指可是，一旦成功，其市場(chǎng)面向的將是全球。

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而雖為“高性價(jià)”模式，沒有產(chǎn)品確依然要投入研發(fā)。根據(jù)招股書披露，此前三年，索元生物扣非股東凈利分別為-1.04億元、-1.34億元、-2.23億元，截至2020年12月31日，該公司累計(jì)未分配利潤(rùn)為-4.98億元。

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索元生物在招股書中坦言，累計(jì)虧損的主要原因是公司產(chǎn)品尚處于藥物研發(fā)階段，研發(fā)支出較大。隨著公司現(xiàn)有臨床試驗(yàn)的繼續(xù)推進(jìn)以及未來的商業(yè)化推廣，更多在研藥品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，公司的研發(fā)費(fèi)用可能會(huì)大幅增加。

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同時(shí)，公司實(shí)施股權(quán)激勵(lì)產(chǎn)生的股份支付費(fèi)用也導(dǎo)致累計(jì)虧損大幅增加。未來一段時(shí)間內(nèi)，公司預(yù)期將持續(xù)虧損，累計(jì)未彌補(bǔ)虧損存在進(jìn)一步擴(kuò)大的可能性。

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持續(xù)性大量的研發(fā)投入離不開背后資本的鼎力相助。據(jù)悉，索元生物于2015年7月獲得了由金石投資、廣州越秀產(chǎn)業(yè)基金、仙琚制藥投資的數(shù)千萬元A輪融資。

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而在2018年，羅文在接受媒體采訪時(shí)表示，索元生物在Enzastaurin（DB102）的項(xiàng)目上成功找到了一個(gè)全新的生物標(biāo)記物，該項(xiàng)目用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和腦膠質(zhì)瘤。

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此后，索元生物便開始備受資本青睞。2019年10月，索元生物獲越秀金控、仙瞳資本、浙商產(chǎn)融等七家機(jī)構(gòu)3億元融資，2020年6月、12月獲華潤(rùn)醫(yī)藥、中信證券等多家機(jī)構(gòu)合計(jì)8.9億融資。

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此前，盈科資本負(fù)責(zé)人在采訪中也曾透露，投資索元就是看中其優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)背景，超強(qiáng)的新藥研發(fā)能力，特殊而高效的臨床開發(fā)模式以及豐富且具有較大市場(chǎng)潛力的產(chǎn)品管線。

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而盡管受多家資本追捧，從研發(fā)經(jīng)費(fèi)和研發(fā)規(guī)模來看，索元在藥企行業(yè)里都只能算“矮個(gè)將軍”。

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招股書顯示，2018年至2020年，索元生物研發(fā)投入分別為8295.82萬元、1.12億元、1.73億元，而截至招股書前，研發(fā)人員也僅有34人。

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而縱觀同行業(yè)龍頭藥企，輝瑞醫(yī)藥平均每年保持著2.07萬人的規(guī)模，盡管研發(fā)人員規(guī)模龐大，輝瑞的研發(fā)人員占比并不高，平均值為14.71%，低于制藥巨頭的平均水平。國(guó)內(nèi)研發(fā)藥企也均在百人以上，最小規(guī)模也是索元的近兩倍。

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周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高、投資大，都是是索元所面對(duì)的困難。暫別科創(chuàng)板的索元從長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展來看，更大的挑戰(zhàn)不僅是市場(chǎng)對(duì)此商業(yè)模式的質(zhì)疑，還有的便是“錢”路的一片未知。

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責(zé)任編輯 |?黃海