近期，各家藥企陸續(xù)公布2022年財(cái)報(bào)，事關(guān)整個(gè)醫(yī)藥創(chuàng)新行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)，引發(fā)行業(yè)高度關(guān)注。基石藥業(yè)作為一直追蹤的極具代表性的Biotech企業(yè)，其2022年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)在一眾港股18A藥企中頗為亮眼。而近期整體Biotech行業(yè)估值也明顯向暖，好風(fēng)憑借力，邁步從頭越，本文從2022年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)、出海合作進(jìn)程、多款產(chǎn)品多地上市操作模式等方面，詳細(xì)剖析創(chuàng)新藥商業(yè)化運(yùn)作模式的突破者—基石藥業(yè)。

——基石藥業(yè)2022年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)分析——

2023年3月15日，港股創(chuàng)新藥企基石藥業(yè)（02616.HK）公布了2022年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)：基石藥業(yè)?2022年?duì)I收實(shí)現(xiàn)翻倍，為4.814億人民幣；商業(yè)化收入同比增長(zhǎng)142%，達(dá)到3.941億人民幣；其中，精準(zhǔn)治療藥物銷售額為3.64億元，來(lái)自于銷售藥品阿伐替尼、普拉替尼及艾伏尼布；另外，舒格利單抗特許權(quán)使用費(fèi)收入為2980萬(wàn)元；截至2022年12月31日現(xiàn)金儲(chǔ)備為10.42億人民幣。

2022年能實(shí)現(xiàn)收入大幅增長(zhǎng)的創(chuàng)新藥企實(shí)在鳳毛麟角，凸顯這個(gè)時(shí)代腫瘤創(chuàng)新藥競(jìng)爭(zhēng)的殘酷性?；帢I(yè)能夠復(fù)雜大環(huán)境下交出優(yōu)秀答卷，得益于公司杰出的創(chuàng)新能力與執(zhí)行力?；帢I(yè)的發(fā)展脈絡(luò)較為清晰，從2015年創(chuàng)立伊始，專注于研究、開(kāi)發(fā)及商業(yè)化創(chuàng)新腫瘤免疫治療及精準(zhǔn)治療藥物。這種多年明確發(fā)展目標(biāo)的堅(jiān)守，也迎來(lái)了多款產(chǎn)品陸續(xù)進(jìn)入收獲期。

2022年基石藥業(yè)五項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)獲批，成功實(shí)現(xiàn)了兩款新產(chǎn)品拓舒沃?（艾伏尼布片）和擇捷美?（舒格利單抗注射液）的商業(yè)上市，加之此前上市的普吉華?（普拉替尼膠囊）和泰吉華?（阿伐替尼片），基石藥業(yè)已成功上市四款同類首創(chuàng)或潛在同類最佳的腫瘤創(chuàng)新藥，另有五項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)正在審評(píng)中，包括擇捷美?一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的上市申請(qǐng)先后在英國(guó)和歐盟獲得受理；此外，潛在同類最佳藥物CS5001 (ROR1 ADC)正在美國(guó)、澳洲和中國(guó)大陸開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2023年底前公布初步數(shù)據(jù)。

多項(xiàng)財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，伴隨著研發(fā)成果的高效轉(zhuǎn)化和全面商業(yè)化能力的釋放，基石藥業(yè)的自我造血能力進(jìn)一步增強(qiáng)，進(jìn)入了商業(yè)化收獲期，未來(lái)數(shù)年的銷售規(guī)模將有望實(shí)現(xiàn)持續(xù)高速增長(zhǎng)。

——高度內(nèi)卷時(shí)代背景下的產(chǎn)品差異化優(yōu)勢(shì)——

差異化創(chuàng)新是高度內(nèi)卷時(shí)代背景下可持續(xù)發(fā)展的動(dòng)力源。同質(zhì)化藥物后期必然進(jìn)入價(jià)格大戰(zhàn)，越做越小的蛋糕和不斷降低的利潤(rùn)率會(huì)對(duì)整個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)都會(huì)造成極大的挫傷。為了突破重圍，企業(yè)研發(fā)伊始就應(yīng)該聚焦產(chǎn)品的差異化優(yōu)勢(shì)，提高技術(shù)壁壘。但從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，多數(shù)企業(yè)根本做不到差異化。

從2005年至2021，中國(guó)批準(zhǔn)了大約100種新的癌癥藥物，定義為新的分子實(shí)體。但其中一半以上的藥物不構(gòu)成作用機(jī)制或治療方法的創(chuàng)新，也不能給未滿足的臨床需求帶來(lái)收益。為了貫徹以臨床需求為開(kāi)發(fā)核心的理念，國(guó)家在2021年出臺(tái)《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的主要原因。事實(shí)上，早在創(chuàng)立之初，基石藥業(yè)已經(jīng)將差異化創(chuàng)新作為自己的立足之本。

擇捷美?的分子差異化設(shè)計(jì)與高效臨床研究

基石藥業(yè)的擇捷美?已經(jīng)成功超越K藥和O藥，取得了包括IV期NSCLC、III期NSCLC、R/R ENKTL、GC和ESCC的全部5項(xiàng)注冊(cè)性臨床研究的成功，且均為一次性研究即取得成功，其中NSCLC、GC和ESCC都是高發(fā)腫瘤類型，擇捷美?在這些適應(yīng)癥上開(kāi)發(fā)的是最具價(jià)值的一線療法。這些成績(jī)與擇捷美?的分子差異化設(shè)計(jì)密不可分。

擇捷美?是一款PD-L1單抗，與PD-1單抗（K藥O藥）之間存在機(jī)制差異。PD-1單抗，會(huì)同時(shí)阻斷T細(xì)胞表面的PD-1與免疫細(xì)胞表面的PD-L1、PD-L2結(jié)合，增加潛在自身免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)；而PD-L1單抗，如擇捷美?，不影響免疫細(xì)胞PD-L2的生理功能，還具有阻斷腫瘤細(xì)胞表面PD-L1與T細(xì)胞表面B7-1的結(jié)合能力，有利于全面激活T細(xì)胞，并解除DC細(xì)胞的自我抑制，進(jìn)一步強(qiáng)化抗腫瘤免疫應(yīng)答。已有Meta分析系統(tǒng)性考察了23個(gè)NSCLC免疫治療的臨床研究，包括12項(xiàng)PD-1單抗和11項(xiàng)PD-L1單抗研究，數(shù)據(jù)顯示PD-1單抗免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率高于PD-L1單抗5個(gè)百分點(diǎn)，使用PD-1單抗的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率接近PD-L1單抗的兩倍。

盡管同為PD-L1單抗，擇捷美?與I藥T藥相比，采用了完全不同的設(shè)計(jì)路線。IgG1和IgG4是人類免疫球蛋白四種結(jié)構(gòu)亞型中的最常用于重組抗體的兩種亞型。MNC設(shè)計(jì)T藥和I藥時(shí)，都選擇了IgG1亞型，再對(duì)IgG1進(jìn)行改構(gòu)，去除抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用的功能，以免發(fā)生不可控的副作用。基石藥業(yè)設(shè)計(jì)擇捷美?選擇了IgG4亞型，這帶來(lái)了差異化的雙重作用機(jī)制，第一個(gè)機(jī)制與I藥T藥相同，可以阻斷腫瘤細(xì)胞表面的?PD-L1?與?T?細(xì)胞表面的?PD-1?結(jié)合，解除?PD-1/PD-L1?信號(hào)通路對(duì)?T?細(xì)胞的抑制作用，激活特異性免疫，介導(dǎo)?T?細(xì)胞殺傷腫瘤；第二個(gè)機(jī)制獨(dú)有，激活固有免疫，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞進(jìn)一步直接殺傷腫瘤，增強(qiáng)抗原呈遞，刺激免疫系統(tǒng)達(dá)到長(zhǎng)期療效。這種設(shè)計(jì)在安全性上也很可靠，采用了全長(zhǎng)全人源化?IgG4?抗體，結(jié)構(gòu)最接近于人體天然的?IgG4?抗體，天然缺失ADCC/CDC活性可避免不必要的T細(xì)胞受損，免疫原性更低，導(dǎo)致發(fā)熱、輸液反應(yīng)等不良反應(yīng)的可能較小，誘導(dǎo)抗藥物抗體（ADA）的幾率較低，避免了因?ADA?影響藥物療效。簡(jiǎn)單說(shuō)，擇捷美?的設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)是既有兩條腿走路的抗腫瘤機(jī)制，也有可靠的安全性。分子的差異化，是擇捷美?后續(xù)研究成功的關(guān)鍵所在。

除了擇捷美?以外，基石藥業(yè)的臨床開(kāi)發(fā)繼續(xù)保持加速推進(jìn)。在研發(fā)維度，2022年里基石藥業(yè)多個(gè)管線取得研發(fā)進(jìn)展，在全球?qū)W術(shù)會(huì)議展示或頂尖醫(yī)學(xué)期刊發(fā)布11項(xiàng)重磅數(shù)據(jù)，公司杰出的研發(fā)能力不斷得到驗(yàn)證。

潛在全球同類最佳?CS5001重磅出擊

后PD-1時(shí)代，針對(duì)新靶點(diǎn)研發(fā)以及ADC、CAR-T等技術(shù)的迭代，是領(lǐng)先藥企建立差異化壁壘的常見(jiàn)選擇。尤其是ADC，近期因全球多個(gè)高額交易引起行業(yè)熱議。而基石藥業(yè)又一次走在隊(duì)伍前列。

最近，基石藥業(yè)在第13屆世界抗體藥物偶聯(lián)大會(huì)(World ADC London)上以口頭報(bào)告形式公布潛在全球同類最佳藥物CS5001（ROR1 ADC）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)初步研究數(shù)據(jù)，CS5001在多種細(xì)胞株移植瘤（CDX）和三陰性乳癌的人源性異種移植小鼠模型（PDX）中顯示出ROR1靶點(diǎn)依賴的顯著抗腫瘤活性。此次公布的CS5001轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)令人鼓舞，研究結(jié)果顯示即使在表達(dá)水平相對(duì)較低的情況下，CS5001仍展現(xiàn)出靶點(diǎn)依賴的顯著抗腫瘤活性。這一發(fā)現(xiàn)，結(jié)合觀察到的CS5001的顯著旁觀者殺傷效應(yīng)，進(jìn)一步凸顯了CS5001在有ROR1表達(dá)的惡性實(shí)體腫瘤領(lǐng)域的治療潛力。

此前，在第33屆國(guó)際分子靶標(biāo)與癌癥治療大會(huì)上，CS5001 的臨床前研究數(shù)據(jù)作為重磅研究摘要（late-breaking abstract, LBA）形式展示。研究數(shù)據(jù)表明：CS5001在多種表達(dá)ROR1腫瘤細(xì)胞系展現(xiàn)出了較強(qiáng)的選擇性細(xì)胞毒性，并在血液和實(shí)體腫瘤異種移植小鼠模型中均顯示出顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性。

作為基石藥業(yè)管線 2.0戰(zhàn)略的重磅產(chǎn)品，同時(shí)也是全球研發(fā)最快的ROR1 ADC之一，CS5001 目前正在美國(guó)、澳洲和中國(guó)大陸開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)，有望在 2023年底前公布初步數(shù)據(jù)，并探索與海外公司的合作機(jī)會(huì)。

基于早期研究的積極數(shù)據(jù)， ROR1 ADC 相關(guān)交易均獲得了極高的交易對(duì)價(jià)，展現(xiàn)出 MNC 對(duì)這一靶點(diǎn)的高度看好，此前，全球其他兩款進(jìn)入臨床階段的 ROR1 ADC 均已被跨國(guó)藥企以超過(guò)十億美元的金額收入囊中。2020年11月5日，默沙東宣布以27.5億美元收購(gòu)了 VelosBio，將其主打產(chǎn)品 VLS-101 收入旗下。2020年12月，勃林格殷格翰宣布以14.3億美元收購(gòu)瑞士創(chuàng)新藥研發(fā)公司 NBE-Therapeutics，此次收購(gòu)的核心在于靶向 ROR1ADC 藥物 NBE-002。鑒于此，我們認(rèn)為，一旦CS5001 披露I期數(shù)據(jù)，有望吸引 MNC 企業(yè)，以不錯(cuò)的金額授權(quán)出海。

目前，基石藥業(yè)正在利用多種創(chuàng)新渠道建立研究管線，推進(jìn)超過(guò)10個(gè)的早期管線項(xiàng)目，包括多特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物和用于治療難治性細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的專有平臺(tái)。

——多元化商業(yè)策略進(jìn)一步提升產(chǎn)品可及——

差異化創(chuàng)新是方向，而商業(yè)化能力是翅膀。

在商業(yè)化維度，基石藥業(yè)已上市三款同類首創(chuàng)精準(zhǔn)治療藥物普吉華?、泰吉華?、拓舒沃?、以及一款潛在同類最優(yōu)的腫瘤免疫治療藥物擇捷美?，且適應(yīng)癥仍在不斷擴(kuò)展。

而隨著商業(yè)運(yùn)營(yíng)體系的持續(xù)完善與策略的不斷優(yōu)化，基石藥業(yè)藥品及其新適應(yīng)癥正在快速覆蓋全國(guó)市場(chǎng)。基石藥業(yè)2022年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，精準(zhǔn)治療藥物覆蓋范圍已從2021年的600家醫(yī)院成功擴(kuò)張至于180個(gè)城市的約800家醫(yī)院，占精準(zhǔn)治療藥物相關(guān)市場(chǎng)的約75%至80%。一直以來(lái)，基石藥業(yè)采用多種方法積極提升藥品可及性和可負(fù)擔(dān)性。目前，普吉華?、泰吉華?和拓舒沃?已納入130個(gè)主要商業(yè)及政府保險(xiǎn)計(jì)劃，完成約220家醫(yī)院及DTP列名，覆蓋人口數(shù)逾9,000萬(wàn)，同比增長(zhǎng)50%。

未來(lái)，基石藥業(yè)將利用數(shù)字化平臺(tái)、與下一代測(cè)序公司及國(guó)家病理質(zhì)控中心合作、推進(jìn)醫(yī)院及DTP列名、優(yōu)化定價(jià)策略、優(yōu)化創(chuàng)新支付計(jì)劃等一系列舉措，持續(xù)提高患者可及性和可支付性。

——強(qiáng)化戰(zhàn)略合作進(jìn)軍海外市場(chǎng)——

財(cái)報(bào)顯示，2022年基石藥業(yè)已與國(guó)內(nèi)外多家領(lǐng)先藥企達(dá)成戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，進(jìn)一步推動(dòng)已上市及處于后期開(kāi)發(fā)階段藥物的商業(yè)化。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)方面，基石藥業(yè)與輝瑞就擇捷美?合作進(jìn)一步深化，有望最大程度挖掘擇捷美?市場(chǎng)潛力；同時(shí)，基石藥業(yè)與恒瑞醫(yī)藥合作，加速開(kāi)發(fā)及商業(yè)化抗CTLA-4 單克隆抗體CS1002，CS1002 聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤的Ib/II期試驗(yàn)的IND申請(qǐng)已于2022年獲批，并已分別啟動(dòng)HCC及NSCLC方面的兩項(xiàng)研究。

國(guó)際市場(chǎng)方面，基石藥業(yè)與EQRx協(xié)力合作，以探索舒格利單抗的全球市場(chǎng)及CS1003治療HCC的全球III期研究。舒格利單抗現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)第一批在歐洲市場(chǎng)（包括英國(guó)和歐盟）提交上市許可申請(qǐng)（MAA）并獲得受理的國(guó)產(chǎn)PD-(L)1單抗，取得突破性進(jìn)展。根據(jù)知名機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma的預(yù)測(cè)，到2025年，PD-(L)1抗體的歐洲總銷售額將達(dá)到157億美元，其中英國(guó)約22.5億美元。一旦舒格利單抗在歐洲獲批，海外銷售額可能快速放量到每年十億美元級(jí)別，基石藥業(yè)也有望獲得過(guò)億美元的年度銷售分成。

——總?結(jié)——

在任何競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境下，總有創(chuàng)新藥能夠在一干國(guó)內(nèi)外競(jìng)品的包夾中實(shí)現(xiàn)突破，只要它真的具備差異化。分子設(shè)計(jì)的差異化和臨床開(kāi)發(fā)的速度與質(zhì)量，會(huì)帶來(lái)截然不同的療效和潛在市場(chǎng)規(guī)模，合作伙伴的加持能大大加快商業(yè)化步伐，目標(biāo)直指遼闊的海外市場(chǎng)，這就是藥物投資的幾項(xiàng)基本邏輯：設(shè)計(jì)差異化，高效高質(zhì)的臨床開(kāi)發(fā)，合作與出海?；帢I(yè)正在走出屬于自己的腫瘤創(chuàng)新藥發(fā)展模式，時(shí)代也必然褒獎(jiǎng)?wù)嬲膭?chuàng)新者。

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